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2021年12月27日，國家發改委和商務部發布了新版的《外商投資準入特別管理措施（負面清單）（2021年版）》和《自由貿易試驗區外商投資準入特別管理措施（負面清單）（2021年版）》（以下簡稱“《2021版負面清單》”），并于2022年1月1日生效?！?021版負面清單》禁止外商投資人體干細胞、基因診斷與治療技術開發和應用，引起了業內人士的高度關注。在此之前，2021年12月24日，中國證監會公布《國務院關于境內企業境外發行證券和上市的管理規定（草案征求意見稿）》(以下簡稱“《管理規定》”)和《境內企業境外發行證券和上市備案管理辦法（征求意見稿）》(以下簡稱“《備案辦法》”) ，向社會公開征求意見（上述規范性文件合稱“新規”）。
《2021版負面清單》最大的修改亮點在于增加了從事負面清單禁止投資領域業務的境內企業到境外上市的相關規定。與《管理規定》及《備案辦法》相結合，將對被列入負面清單禁止投資領域的人體干細胞及基因診療行業境外上市產生較大的影響。本文旨在結合新規的修訂，對人體干細胞及基因診療行業境外上市相關問題進行探析。
一、哪些細分領域屬于人體干細胞及基因診斷與治療行業
（一）基本介紹
1. 干細胞
根據國家藥品監督管理局藥品審評中心于2020年8月發布的《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》的相關規定，干細胞是指一類具有自我更新、多向分化潛能的細胞，在再生醫學領域有廣闊的應用前景。人源性干細胞及其衍生細胞治療產品作為重要的再生醫學產品，可能應用到幾乎涉及人體所有重要組織器官的修復及研究人類面臨的許多醫學難題，在細胞替代、組織修復、疾病治療等方面具有巨大潛力。
2. 基因診斷
基因診斷是利用現代分子生物學和分子遺傳學的技術方法，直接檢測患者體內基因結構及其表達水平是否正常，從而對疾病做出診斷或輔助診斷?；蛟\斷的前提是已明確疾病表型與基因的關系。目前基因診斷的基本方法主要是建立在核酸分子雜交、聚合酶鏈式反應（PCR）和DNA序列分析技術或幾種技術的聯合的基礎上。
3. 基因治療
根據國家藥品監督管理局于2021年6月發布的《基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則（征求意見稿）》，基因治療是指通過修飾或操縱基因的表達或改變活細胞的生物學特性以達到治療目的的治療手段。
（二）產業鏈
1. 干細胞產業鏈
干細胞產業鏈可分為上中下游三個領域，包括上游干細胞存儲、中游干細胞技術與產品研發、下游干細胞治療等。
2. 基因測序及診療產業鏈
基因診療是基于基因測序等相關技術，同時依賴于基因測序相關產品。基因測序及診療產業鏈包括上游的基因測序產品供應、中游的測序技術服務、下游的終端應用等。
值得注意的是，并非所有干細胞及基因診療產業鏈相關的版塊均被納入負面清單禁止投資范圍之內，例如高通量基因測序系統制造屬于外商投資鼓勵類。究竟如何定義“基因診斷與治療技術的開發和應用”，法律法規并無明確的規定，行業內也尚未形成共識。
二、人體干細胞及基因診斷與治療行業能否境外上市
（一）境外上市的前置審批及條件要求
《2021版負面清單》規定從事外資準入負面清單禁止投資領域業務的境內企業到境外發行股份并上市交易的，應當首先經過國家有關主管部門審核同意，審核同意的，也應滿足兩個條件，包括：
l 境外投資者不得參與企業經營管理
l 持股比例參照境外投資者境內證券投資管理有關規定執行
根據上述新規，人體干細胞及基因診療行業即使被納入了負面清單禁止投資領域范圍之內，但其赴境外上市并非“一刀切”地被完全否定。在取得相關主管部門同意不適用負面清單的禁止性規定的前提下，人體干細胞及基因診療企業境外上市存在法律上的可行性。從新規來看，其具體審批程序及前提條件如下：
1. 通過兩類審批
《備案辦法》規定發行人應當向中國證監會提交的備案材料包括但不限于：
1 |
備案報告及有關承諾 |
2 |
行業主管部門等出具的監管意見、備案或核準等文件（如適用） |
3 |
有關部門出具的安全評估審查意見（如適用） |
4 |
境內法律意見書 |
5 |
招股說明書 |
根據中國證監會的備案材料要求，人體干細胞及基因診療企業若想赴境外上市，前提需取得“行業主管部門等出具的監管意見、備案或核準等文件”及“有關部門出具的安全評估審查意見”（如適用）。
（1）有關主管部門同意不適用負面清單的禁止性規定
人體干細胞及基因診療行業赴境外上市的前提之一是取得有關主管部門對該企業赴境外上市不適用負面清單的禁止性規定的同意，但人體干細胞及基因診療行業赴境外上市具體需要取得哪個或哪些主管部門的同意目前還不明確。人體干細胞及基因診療行業涉及到人類遺傳資源，近年來，我國頒布了《生物安全法》《人類遺傳資源管理條例》等法律法規，加強了對人類遺傳資源的管理和監督。由于人體干細胞及基因診療行業的特殊性，我國針對細胞治療與基因診療也頒布了多個規范性文件，下表列舉了人體干細胞及基因診療行業相關的規范性文件（非完全列舉）：
部門 |
規范性文件 |
全國人大 |
《生物安全法》 |
國務院 |
《人類遺傳資源管理條例》 |
科技部 |
《生物技術研究開發安全管理條例》 |
國家衛生健康委員會 |
干細胞相關： 《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》 《關于加強干細胞臨床研究備案與監管工作的通知》 |
國家藥品監督管理局
|
干細胞相關： 《干細胞臨床試驗研究基地管理辦法》 《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》 基因診療相關： 《基因治療產品藥學研究與評價技術指導原則（征求意見稿）》 《人基因治療研究和制劑質量控制技術指導原則》 |
如上表所示，人體干細胞及基因診療行業涉及的主管部門可能包括科技部（下設社會發展科技司—生物技術與醫藥處、中國生物技術發展中心—中國人類遺傳資源管理辦公室）、衛健委、藥監局等。若人體干細胞及基因診療企業有境外上市的需求，應積極與中國證監會溝通，針對企業具體情況，明確本企業赴境外上市須取得哪個或哪些主管部門的同意。
（2）履行安全審查程序（如適用）
《管理規定》第八條規定：“境內企業境外發行上市的，應當嚴格遵守外商投資、網絡安全、數據安全等國家安全法律法規和有關規定，切實履行國家安全保護義務。涉及安全審查的，應當依法履行相關安全審查程序?！?/span>
根據《人類遺傳資源管理條例》的規定，對外提供人類遺傳資源可能影響我國公眾健康、國家安全和社會公共利益的，應當通過國務院科學技術行政部門組織的安全審查。根據《數據安全法》第二十四條的規定，國家建立數據安全審查制度，對影響或者可能影響國家安全的數據處理活動進行國家安全審查。故涉及到人類遺傳資源材料及人類遺傳信息資料的人體干細胞及基因診療行業赴境外上市時，企業應積極自查是否可能存在違反國家安全有關規定的情形，若存在潛在風險，則應在取得行業主管部門同意企業赴境外上市不適用負面清單的禁止性規定之外，還需要通過科學技術行政部門及國家安全部門等對安全審查的要求。
2. 滿足兩個條件
人體干細胞及基因診療行業赴境外上市在取得上述前置審批后，仍需滿足兩個條件：
（1）境外投資者不得參與企業經營管理
《2021版負面清單》明確規定從事外資準入負面清單禁止投資領域業務的境內企業赴境外上市需要滿足外資不參與企業經營管理的要求。目前對“參與企業經營管理”的認定標準尚未明確。境外投資者是否有權通過行使股東權力選舉委派董事？在涉及到企業經營管理事項時，境外投資者是否需要回避表決？企業如何滿足這一條件，仍待相關部門進一步闡明。
（2）持股比例參照境外投資者境內證券投資管理有關規定
根據我國目前境內證券投資管理有關規定及國家發改委有關負責人答記者問信息，人體干細胞及基因診療行業若需赴境外上市，還需滿足的持股比例限額條件為：
l單個境外投資者及其關聯人投資比例不超過公司股份總數的10%
l所有境外投資者及其關聯人投資比例合計不超過公司股份總數的30%
l境內外同時上市的企業，境外投資者持有同一企業的境內外上市股份合并計算。且對于個別存量境外上市企業已突破外資持股比例的情況，不要求調減境外已發行股份或外資已持有A股份額。
（二）境外上市的法律程序
人體干細胞及基因診療企業若順利取得前述審批材料，可根據《備案辦法》的規定向中國證監會提交備案，《管理規定》及《備案辦法》打破了中國企業境外上市原有的規則體系，對于境外上市的企業，直接首發上市取消了遞交上市申請前的前置審批流程，對于紅籌（含VIE架構）首發上市，遞交上市申請后及上市完成后新增了中國證監會的備案程序。
以港股為例，新規后境外上市的法律程序如下：
三、是否有必要搭建VIE結構實現境外上市
《2021版負面清單》使得人體干細胞及基因診療企業直接赴境外上市成為可能，在這種新環境下，人體干細胞及基因診療企業是否還有需要采取VIE架構實現境外上市值得探討。
（一）新規前搭建VIE架構規避監管
由于人體干細胞及基因診療行業涉及倫理道德及人類遺傳信息等敏感問題，我國對于外商投資人體干細胞及基因診療行業一直保持著較為謹慎的態度。自2007年以來，人體干細胞及基因診療行業一直被列入禁止外商投資的范圍之內（包括《外國投資產業指導目錄》禁止類及《負面清單》禁止類），在《管理規定》及《備案辦法》生效前，VIE架構依然處于灰色地帶，未受到直接監管，其在股權上未體現外資參與，而是通過協議實現控制，從而規避了外資準入限制的約束，使得VIE架構成為了人體干細胞及基因診療企業獲得境外融資的首選模式。
目前已存在人體干細胞及基因診療企業通過VIE架構順利在境外上市的案例，以香港聯交所為例，科濟藥業（2171.HK）、藥明巨諾（2126.HK）、永泰生物（6978.HK）等公司均從事基因診療行業，通過VIE架構順利實現在香港上市。
上市架構 |
公司簡稱 |
股票代碼 |
上市時間 |
相關披露摘要 |
VIE |
科濟藥業 |
2171.HK |
2021/6/18 |
本集團從事發現、開發和商業化治療實體瘤和血液惡性牌的創新細胞療法，其涉及基因治療技術和產品開發及應用，因此屬于相關中國法規的“禁止類”我們透過全資附屬公司愷興生命科技與科濟生物、公司登記股東（即科濟生物的股東）及個人登記股東（即公司登記股東的股東）訂立合約安排。 |
藥明巨諾 |
2126.HK |
2020/11/3 |
本集團從事CAR-T治療的臨床試臉，其涉及基因診斷與治療技術開發及應用，因此屬于相關中國法規的禁止類。我們通過全資附屬公司上海藥明巨諾與上海炬明及其相關股東訂立合約安排，據此上海藥明巨諾獲得對我們的并表聯屬實體財務及運營政策的有效控制權。 |
|
永泰生物 |
6978.HK |
2020/7/10 |
我們于中國從事免疫治療的開發及應用業務，包括CAR-T及TCR-T細胞治療的開發及應用業務，被認定為屬于禁止外商投資行業。本集團與永泰瑞科及登記股東訂立合約安排，根據合約安排，北京永泰已取得對永泰瑞科財務及營運管理以及業績的有效控制。 |
（二）新規后無搭建VIE架構的必要
1. VIE架構實質上違反了負面清單制度，存在一定合規風險
搭建VIE架構的主要目的一是為了境外上市，二是為了規避外資準入限制的約束。但VIE架構是否屬于《關于外國投資者并購境內企業的規定》（以下簡稱“10號文”）第十一條所稱的“其他方式”規避審批要求一直沒有結論，也使外國投資者規避了中國的負面清單制度，其實質上完全符合“以合法形式掩蓋非法目的”的要件。即使VIE架構已使許多人體干細胞及基因診療企業順利在境外上市，但不能排除VIE架構中存在的法律風險，更不能當然地認為之后仍然能夠順利地利用VIE結構實現境外上市。一旦國家出臺相應規定轉變法律評價，很可能會對采取VIE架構的企業產生一系列負面影響。
2. VIE架構上市已經納入備案監管
新規前VIE架構企業赴美國、香港等境外資本市場上市更為方便，上市前一般無需進行重組，同時VIE架構赴境外上市也不需要獲得中國證監會的批準。但在《管理規定》及《備案辦法》的新環境下，VIE架構上市在遞交上市申請后及上市完成后同樣需要履行中國證監會的備案程序，和境內企業直接上市相較，不再具有便利的優勢。
3. VIE架構會導致外資參與經營管理而不符合備案條件
VIE架構涉及的協議包括外商獨資企業（WEOF）與境內運營公司股東達成的表決權委托協議，旨在把境內運營公司的股東表決權制定給WEOF的指定人，實際上境內運營公司的決策權由WEOF掌握，包括投票權、查賬權、知情權、簽字權以及選舉權等。目前對外資參與經營管理的認定還不明確，如因一系列VIE協議導致外資參與經營管理而不符合備案條件，反而會給企業境外上市活動帶來阻礙。
4. VIE架構較難滿足外資股份比例要求
如境內企業直接境外上市，滿足外方投資比例的限制較易操作，但在VIE架構下，既要考慮到IPO時最低公眾持股量的發行要求，又要考慮到外方股權不超過30%的合規要求。在VIE架構下該如何操作，操作空間又有多大？與境內企業直接境外上市的模式相較，操作難度可能會更大。
四、外籍高管的股權如何處理
根據《2021版負面清單》的規定，人體干細胞及基因診療行業被列入禁止外商投資領域之內，理論上在境外上市前不能存在任何外資，但基于人體干細胞及基因診療行業的科技前沿性，許多企業的高管或者核心技術人員為海歸的外籍華人專家，在這種情形下，人體干細胞及基因診療企業的外籍高管如何持有公司股份？下面從外籍高管直接持股及間接持股兩個方面來做一些探討。
（一）外籍高管直接持股
申請上市前，人體干細胞及基因診療企業的外籍高管明確不得直接持股，因為任何比例的外資均處于禁止之內。但境外上市后，滿足前述股權比例限制（單個外方10%，所有外方30%）的情況下，外籍高管直接持有人體干細胞及基因診療企業的股份應當是可行的。
（二）外籍高管間接持股（ESOP）
在申請上市前，人體干細胞及基因診療企業通過ESOP授予外籍高管股份，存在被認定為外商投資的可能。根據《中華人民共和國外商投資法》第三十六條規定，外國投資者投資外商投資準入負面清單規定禁止投資的領域的，由有關主管部門責令停止投資活動，限期處分股份、資產或者采取其他必要措施，恢復到實施投資前的狀態；有違法所得的，沒收違法所得。因此，從企業角度來說，申請上市前針對外籍高管實施股權激勵要謹慎，避免被認定為外籍高管通過ESOP進行投資的風險。
從監管的角度來說，筆者建議監管部門對外籍高管通過ESOP間接持股的情形可以考慮適當給予一定的放行空間。一方面，外籍高管通過ESOP間接持有公司股份，有別于常規的外商投資行為，即使外籍員工通過ESOP持有公司股份，其持股比例一般較低，無法對公司經營管理產生實質性影響；另一方面，我國人體干細胞及基因診療行業發展時間較短，尚處于早期階段，人體干細胞及基因診療企業屬于專業人才高需求的類別，技術前沿領域的海外科學家人才也是技術發展不可或缺的一部分，通過員工股權激勵，吸引外國高端人才及專業人才，符合我國“鼓勵高端”的人才引進政策；再者，以筆者了解，目前國內的人體干細胞及基因診療行業存在著華人科學家參與創業及管理的情形，如何滿足這類人才的合理發展需求，促進行業的健康發展也需行業主管部門珍重事實，做出合理的制度設計。
結語：
鑒于《管理規定》及《備案辦法》尚處于征求意見階段，人體干細胞及基因診療行業的境外上市具體如何執行尚待觀察，筆者將對此持續關注，也歡迎行業從業者就此與我們保持溝通。
滬公網安備 31010402007129號
